干货:九大肿瘤相关信号通路介绍-PI3K/Akt/mTOR信号通路(二)
PI3K/Akt/mTOR通路：Akt可直接磷酸化mTOR的Ser1448位点，激活mTOR和它的下游途径，控制着细胞增殖和转化所需特殊蛋白质的翻译。Akt/TSC1-TSC2/mTOR/S6K通路：TSC是肿瘤抑制因子，TSC基因发生突变或缺失时会引起细胞粘附、生长和迁移，导致大脑及肾脏结节性硬化损坏。
PI3K/AKT信号通路的核心在于PI3K，由p85和p110亚基组成，当与生长因子受体如EGFR结合时，启动Akt的磷酸化，进而影响其下游蛋白如Bad和Caspase9，调节细胞增殖、分化、凋亡和迁移。Akt的另一个作用是激活IKK，与NF-kB途径相互作用，显示其广泛的调控网络。
首先，PI3K/Akt通路关键在于其Biomarker，即PI3K和Akt的总蛋白及磷酸化状态。PI3K与生长因子受体结合后激活Akt，通过磷酸化调控细胞增殖、分化、凋亡等过程。Akt还能与NF-kB通路互动，体现了其复杂的作用。PI3K/Akt通路的核心是mTOR，它是调节细胞生长与代谢的中心。
能量与物质代谢的相互作用中，关键的PI3K/AKT/mTOR信号通路在维持生命活动稳定中起着决定性作用。这个路径负责调节细胞生长与代谢，尤其在对胰岛素和胰岛素样生长因子的响应中发挥着核心功能。
PI3K/AKT/mTOR信号通路在癌症治疗中扮演重要角色，涉及众多癌种，患者常需面对相应药物选择。mTOR抑制剂作为靶向药物的代表，其应用与特定基因突变密切相关，如PIK3CA、PTEN和NF1等。然而，并非所有基因变异都能有效响应，只有那些影响蛋白结构和功能的突变才会对治疗产生影响。
hippo信号通路的调节机制与潜在的癌症治疗靶点是什么关系
1、进化上保守的Hippo信号通路在众多生物过程中扮演关键角色，调控细胞增殖、分化和生存，对于器官的发育和稳态至关重要，其失衡与多种疾病如癌症、眼病、心脏病等紧密相关。针对Hippo信号通路的治疗，主要聚焦在三个核心方面：Hippo核心激酶活性/表达调控、下游YAP/TAZ表达水平管理及YAP/TAZ-TEAD相互作用抑制。
2、在科学性方面，该工作揭示了Hippo通路调控新机制。在临床转化方面，该工作揭示了YAP在肿瘤中活化的机制，而YAP的甲基化修饰也成为一个潜在的药物靶点。
3、Hippo信号通路在多种疾病中扮演关键角色。失衡会导致肿瘤细胞的发生、侵袭、迁移、治疗耐药以及心脏病、肝病、肺病和免疫功能障碍等疾病。研究已深入探讨了Hippo信号通路的多个方面，包括核心组成、调控机制、失调与疾病之间的联系，以及潜在的治疗靶点。
靶点是什么意思
靶点的意思是：与药物特异性结合的生物大分子的统称。靶点的种类主要有受体、酶、离子通道和核酸，存在于机体靶器官细胞膜上或细胞质内。迄今为止所发现的药物作用靶点总数约为500个左右，其中还不包括抗菌、抗病毒等作用靶点，其中受体尤其是G蛋白偶联受体靶点占据绝大多数。
靶点是指特定生物分子或细胞上的特定部位，可以被药物或其他生物分子识别和结合。以下是关于靶点的详细解释： 靶点的定义 靶点是一种特定的分子结构或者细胞区域，它能够与特定的药物或其他生物分子相互作用。这种相互作用对于调节细胞的生理功能或促进疾病的康复具有关键作用。
靶点是指药物或其他治疗方法作用的特定分子或细胞结构。靶点通常是与疾病发生和发展相关的分子机制或信号通路的组成部分。在药物研究和开发中，找到适当的靶点是设计和筛选新药物的重要一步。通过选择适当的靶点，研究人员可以更好地理解疾病的发生机制，并开发出能够干预这些机制的治疗方案。
这条明星信号通路已催生多款重磅新药,治疗多种炎症性疾病
慢性炎症性疾病，如类风湿性关节炎、炎症性肠病（IBD）、脊柱关节炎和银屑病等，对患者生活造成严重影响。过去，对这些疾病发病机制理解不足阻碍了有效疗法的开发。但近年来，全基因组关联研究（GWAS）发现与慢性炎症性疾病相关基因变异，揭示了IL-12和IL-23/IL-17信号通路在这些疾病中的关键作用。
令人瞩目的是，TREM2与两种重大疾病——阿尔兹海默病和癌症的紧密关联。它不仅影响着脂质代谢的动态，还在免疫抑制的调控中扮演着关键角色。
在过去25年中，IL-17从一种新发现的细胞因子转变为一种用于治疗炎症性疾病的方法，其作用从局部扩展到全身。个性化治疗的提高对于选择IL-17驱动的疾病患者至关重要，未来这将有助于提高对IL-17靶向治疗的反应。
IL-31主要通过三条途径进行信号转导，包括PI3K/AKT通路、JAK/STAT通路及MAPK通路，具有诱导促炎细胞因子释放、调节细胞增殖及免疫反应、参与组织结构重塑等多种功能。在皮肤病领域，IL-31与多种疾病紧密相关。
化合物C5作为促进目标蛋白降解的变构诱导剂，在其中起到模拟SLC15A5功能丧失的功能，因此被命名为feeblin。综上所述，feeblin通过变构性结合阻断自身免疫性疾病中病原体核酸识别相关的重要信号通路，为系统性红斑狼疮及相关疾病的潜在抗炎药物提供了理论基础。
JAK-STAT是通过细胞因子调节的主要信号通路，对于启动先天免疫、协调适应性免疫机制以及最终抑制炎症和免疫反应至关重要。类风湿性关节炎（RA）是一种全身性、多关节的慢性、炎症性的滑膜关节肌肉骨骼疾病，与RA相关的大量组织损伤可发生在心脏，以及肺、肾脏和血管等。
自免明星靶点IL-17:从发现到靶向治疗
1、TRAF3和TRAF4是IL-17信号的抑制剂，通过与IL-17RA中的CBAD结构域结合和与Act1上TRAF结合位点的竞争，干扰IL-17RA-Act1的相互作用。
2、IL-17在HS发病机制中起到核心作用，研究显示IL-23/Th17途径在HS中高度表达，HS病变中IL-23和IL-17的表达水平显著增加。多个炎性细胞因子，包括IL-2IL-1β、TNF-α和IL-12，在HS患者病变、病灶周围和未受累皮肤中存在过度表达。
3、IL-6，起初是T细胞激活B细胞的信号分子，tocilizumab的出现为RA治疗带来了显著的突破，它被批准用于多种疾病的治疗。IL-6信号通过IL-6R和gp130复合体，单抗和抑制剂如crooked arrows，瞄准并阻断这一炎症通路。Th17细胞分泌的IL-17A，与免疫反应紧密相连，IL-17A/IL-17RA轴成为了治疗AIIDs的新热点。
4、国内自免药物市场未被充分满足，据卫计委数据，中国约有8000万自免疾病患者。全球自免疾病药物市场规模为1317亿美元，而中国仅为36亿美元。目前，多个自免领域国产抗体药物正进入商业化阶段，尤其是IL-17靶点的竞争激烈。
5、类风湿关节炎中，TL1A通过激活RORc增强Th17细胞分化，参与RA的炎症过程和发病机制。Th17产生的细胞因子IL-17延长RA-FLS和免疫细胞的存活时间，导致软骨降解，损害关节。银屑病中，TL1A促进IL-17的产生，诱导炎症细胞和血管细胞表达，导致早期炎症产生。IL-17还促进破骨细胞形成，导致局部骨损伤。
6、根据药渡数据显示，全球在研的TL1管线数量相对较少，仅有13个TL1A开发项目，这表明该靶点在自免和炎症性肠病市场中具有巨大潜力。TL1A（TNFSF15）及其功能受体DR3是TNF/TNFR蛋白超家族的成员，表达于多种免疫细胞。
药物靶点药物靶点涉及的代谢通路
药物靶点是药物设计和治疗策略的关键，它涉及到多种复杂的生物通路。首先，Angiogenesis/Tyrosine Kinase（血管发生/受体酪氨酸激酶）通路对于新血管的生成至关重要，药物可通过影响这一过程来调节肿瘤的生长和供血。
新发现的结肠癌治疗靶点：CYP450酶催化通路 一项2019年发表在《癌症研究》(Cancer Research)上的研究揭示了cytochrome P450 (CYP450)酶催化的类二十烷酸代谢途径可能成为结肠癌治疗的新策略。
研究者通过AOM/DSS诱导的结肠癌小鼠模型，观察到血浆和结肠组织中CYP450代谢物的增加，同时CYP450基因表达上调。基因敲除实验显示，Cyp2c基因的过表达与肿瘤生长和炎症反应增强相关。代谢物功能验证显示，12，13-EpOME能促进巨噬细胞和结肠癌细胞的促炎反应，进一步证实了CYP450通路在结肠癌中的关键作用。
药物可以通过多种方式作用于离子通道。例如，激活N胆碱受体可以促使Na﹢通道开启，激活GABA受体则可以促使Cl﹣通道开放，而α肾上腺素受体的激活则可能导致Ca2﹢通道的开放。在某些情况下，离子通道本身就是药物的直接靶点，药物通过改变通道的构象，使其处于开放或关闭状态。
作用于受体的药物：例如沙坦类药物，以及其他多种药物。 作用于酶的药物：例如卡托普利（ACEI），通过抑制ACE酶活性。 作用于细胞膜离子通道的药物：在心律失常治疗中尤为典型，涉及钾、钙、钠等离子通道。
